研究方案丨多维度生物标志物检测对中国NSCLC患者PD-(L)1抑制剂疗效的预测价值

多项研究表明，PD-(L)1抑制剂在二线治疗未经筛选的非小细胞肺癌（NSCLC）的客观反应率仅为20%左右^1-5，能够预测PD-(L)1抑制剂疗效的生物标志物仍在探索研究中。

随着临床研究的深入，我们可以发现，将多组学数据与现代机器学习技术相结合，构建由多种生物标志物组成的预测模型，对中国NSCLC患者的药物选择和精准治疗是非常重要的。（本研究注册于中国临床试验注册中心：ChiCTR1900021395）

目前，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PD-(L)1抑制剂治疗中，能够预测其疗效的生物标志物有 PD-L1及TMB：在 PD-L1表达 ≥50％ 的 NSCLC 患者中，一线使用 K 药进行治疗，反应率可达 44.8％³；在 TMB-H（肿瘤突变负荷高）的 NSCLC 患者中，使用 O 药进行治疗，可以获得更好的反应率^6,7。

那么，除了PD-L1和TMB，还有没有其他的生物标志物能够预测获益于PD-(L)1抑制剂的特定 NSCLC 亚组人群呢？

▲ 多中心多维度生物标志物预测中国NSCLC患者免疫获益研究方案

研究背景

近年来，癌症免疫治疗的研究蓬勃发展。以PD-(L)1为代表的免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中被认为是最有前途的治疗方法之一。

目前FDA批准了三种用于NSCLC的PD-(L)1抑制剂，分别是O药（nivolumab）,K药（ pembrolizumab）和T药（atezolizumab）。有趣的是，PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用一直存在争议，并不是所有NSCLC患者都能从PD-(L)1抑制剂中获益。通过对其他生物标志物的平行检测和分析，包括PD-L1表达、 TMB、肠道微生物和某些体细胞突变，可能会获得更好的临床反应。将所有这些指标考虑在内，可能会最大限度地提高特定亚组NSCLC患者的临床反应。

综合可见，构建由多种生物标志物组成的预测模型，对中国NSCLC患者的药物选择和精准治疗是非常重要的（目前，复杂的免疫治疗反应预测模型在中国人群中还未开发出来）。所以，通过NGS、PCR、IHC等多种检测平台对中国 NSCLC 患者可能的指标进行综合评价，在临床和实践中将是势在必行。

研究方法

一、研究人群：组织学或细胞学证实为转移性或局部晚期，无任何EGFR或ALK基因改变（常见或不常见）且接受PD-(L)1治疗的NSCLC患者；

二、研究数量：250例；

三、样本类型：2年内，≥15张FFPET切片；10ml外周血；5ml 空腹大便。

四、检测平台：NGS，Sanger，宏基因组测序，PCR，RNA-seq，IHC。

五、研究设计：本研究为前瞻性、单臂观察性研究。分别于治疗前，治疗中和停止治疗后予以相应样本采集；检测内容包括：DNA测序（SNV，CNV，Fusion等），RNA测序（免疫治疗相关基因表达，增殖相关基因表达等），IHC检测（PD-L1表达，CD8表达，CTL密度等）...

▲ ChiCTR1900021395的研究设计

六、技术路线：

(i) 肿瘤组织DNA体细胞突变分析（tTMB等），采用 WES方法；

(ii) ctDNA突变分析（bTMB等）采用 620基因panel方法；

(iii) 基因表达谱分析采用 RNA-Seq方法；

(iv) MSI的分析采用PCR方法；

(v) PD-L1和CD8表达的采用IHC方法。

(vi) 微生物DNA分析采用宏基因组方法。

...

▲ 研究的技术路线图

七、研究类型：观察性研究；

八、研究所处阶段：探索性研究/预试验。

预期结论

本研究的主要目的是建立中国非小细胞肺癌患者的多中心队列，前瞻性研究将深化对多种生物标志物的挖掘，建立综合预测模型，并从多个维度预测治疗的敏感性。研究者们认为，提示PD-1疗效的多种生物标志物可以整合到一个数学模型中，这将大大提高免疫治疗的预测价值。

预期的结论有：

1，通过本前瞻性观察研究，完成大样本检测/临床数据的积累，确立非小细胞肺癌患者PD-1/PD-L1抑制剂疗效相关生物标志物及其cut-off值，从而构建综合预测模型；

2，进行免疫疗效探索分析，分析不同突变类型（SNV/Indel/CNV）的数量/占比对于免疫治疗的影响；

3，验证已知的DNA修复相关基因/免疫治疗耐药/超进展进行基因与免疫治疗之间的关系；

4，同时进行免疫治疗液体活检探索，基于ctDNA技术来分析治疗前外周血的TMB，用以预测免疫治疗的疗效；

5，比较治疗前后ctDNA中突变谱的变化，用以分析免疫治疗的疗效，鉴别假进展以及提前预知耐药/进展。 

然而，本研究也存在潜在的局限性，如临床实践数据源的不一致和不完整；不同机构之间的诊断偏见；在现实世界的研究中没有进行致盲;以及外部临床试验参与者的干预。具有较高统计能力的研究方法将有助于减少这些偏差。

参考资料：

1,Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 123–35.
2,Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015; 373: 1627–39.
3,Reck M, Rodriguez-Abreu D, Robinson AG et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016; 375:1823–33.

4,Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D et al. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-smallcell lung cancer (OAK): A phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet 2017; 389: 255–65.
5,Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): A randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1540–50.

6,Carbone DP, Reck M, Paz-Ares L et al., CheckMate 026 Investigators. First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2017; 376:

2415–26.

7,Hellmann MD, Ciuleanu TE, Pluzanski A et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med 2018; 378: 2093–104.

8,http://www.chictr.org.cn/showproj.aspx?proj=36012

9,Song P, Cui X, Bai L, et al. Molecular characterization of clinical responses to PD‐1/PD‐L1 inhibitors in non‐small cell lung cancer: Predictive value of multidimensional immunomarker detection for the efficacy of PD‐1 inhibitors in Chinese patients[J]. Thoracic cancer, 2019.

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